Desvendando a Ankyrin B: Uma Proteína Essencial no Autismo e na Saúde Cerebral
A Ankyrin B (AnkB), codificada pelo gene Ank2, é uma proteína de suporte de actina-espectrina com um papel crucial no Transtorno do Espectro Autista (TEA). Uma isoforma específica de 220 kDa da AnkB desempenha diversas funções, incluindo a poda de espinhas dendríticas durante o desenvolvimento. Esse processo, mediado por moléculas de adesão celular da família L1 (L1-CAMs) e Semaphorinas da classe 3, é essencial para alcançar um equilíbrio excitatório adequado no neocórtex, a parte do cérebro responsável por funções cognitivas superiores.
Pesquisadores utilizaram modelagem molecular avançada, empregando o AlphaFold, para prever a estrutura e as interações da AnkB com o domínio citoplasmático da L1-CAM relacionada a neurônios e glia (NrCAM) e com a β2-Espectrina. A validação desses modelos envolveu a análise de interações proteína-proteína por meio de co-imunoprecipitação de lisados de células HEK293. Mutações em resíduos-chave da AnkB, que se previa comprometerem essas associações, foram introduzidas para testar a validade das previsões.
Os resultados revelaram a existência de um domínio crucial de ligação à membrana na AnkB, contendo resíduos essenciais para a interação com a NrCAM no motivo citoplasmático conservado – FIGQY. A modelagem do complexo AnkB/β2-Espectrina identificou interações-chave entre o domínio de ligação à espectrina da AnkB e as repetições 14-15 da β2-Espectrina. Mutações no gene AnkB ligadas ao TEA, que se previa impactarem a ligação à NrCAM ou à β2-Espectrina, foram analisadas quanto às suas interações proteicas. Mutações missense herdadas maternalmente, como AnkB A368G (localizada no domínio de ligação à NrCAM) e AnkB R977Q (no subdomínio Zu5A), demonstraram interromper as associações com NrCAM e β2-Espectrina, respectivamente. A mutação AnkB A368G também prejudicou a função neuronal da AnkB de 220 kDa na poda de espinhas induzida por Semaphorina 3F em culturas de neurônios corticais de camundongos. Essas descobertas fornecem *insights* estruturais valiosos sobre o complexo L1-CAM/AnkB e lançam luz sobre a base molecular da etiologia do TEA associada a mutações missense na AnkB, abrindo caminhos para futuras pesquisas e potenciais intervenções terapêuticas.
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