Descobertas Promissoras no Estudo de Neurônios com Variações Genéticas Ligadas a Distúrbios Neurológicos
Um estudo recente investigou as implicações de variações patogênicas no gene KCNQ2, associado a uma série de condições neurológicas graves, incluindo crises neonatais, encefalopatia epiléptica, deficiência intelectual e autismo. O gene KCNQ2 codifica uma subunidade de um canal de potássio crucial para a função neuronal. Embora disfunções neste canal já tenham sido relacionadas a esses distúrbios, os mecanismos moleculares precisos por trás do desenvolvimento das características neurológicas permaneciam obscuros.
Para aprofundar essa compreensão, pesquisadores geraram células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) específicas para pacientes, a partir de fibroblastos de três indivíduos portadores de diferentes variações patogênicas no gene KCNQ2. Utilizando a técnica de edição genética CRISPR-Cas9, os cientistas corrigiram as variações do KCNQ2, criando controles isogênicos. Em seguida, essas iPSCs foram diferenciadas em neurônios glutamatérgicos, permitindo o estudo detalhado dos efeitos de cada variação na função neuronal. As três variações de KCNQ2 analisadas foram: KCNQ2 c.875_877delTCCinsCCT, L292_L293delinsPF; KCNQ2 c.766G > T, G256W; e KCNQ2 c.821C > T, T274M.
Os resultados revelaram um crescimento mais longo de neuritos em duas linhagens de pacientes (T274M e G256W). A análise transcricional mostrou que todas as três linhagens KCNQ2 co-expressaram genes enriquecidos na transmissão/sinalização sináptica, adesão celular e transdução de sinal GTPase. Análises funcionais de redes neuronais demonstraram um aumento na duração das crises em todas as três linhagens KCNQ2 em comparação com seus controles isogênicos. Além disso, os neurônios das linhagens L292_L293delinsPF e T274M exibiram maior conectividade de rede, associada ao aumento da densidade de marcadores sinápticos. Finalmente, redes neuronais hiperexcitáveis foram detectadas na linhagem G256W com estimulação elétrica, um fenótipo que foi revertido com retigabina. Esses fenótipos relacionados à doença, para cada uma das variantes patogênicas de KCNQ2, podem ser utilizados para a triagem de medicamentos, visando identificar opções de tratamento para pacientes.
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