Saúde Desvendada

A Síndrome de Smith-Magenis (SMS), uma condição genética causada pela deleção de uma região cromossômica específica (17p11.2), frequentemente se manifesta com características associadas ao autismo, além de déficits corticais significativos, como redução do volume do córtex, ventriculomegalia leve e epilepsia. Uma nova pesquisa explorou como essa deleção afeta o desenvolvimento cortical, utilizando modelos neurais derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSC).

O estudo revelou que a deleção característica da SMS causa alterações na organização tridimensional do genoma. Experimentos de Hi-C identificaram fusão local e reorganização global de domínios topológicos, além de erros na interação da cromatina em modelos de células hiPSC e organoides corticais tridimensionais. A análise de sequenciamento de RNA de núcleo único em organoides corticais SMS também apontou para assinaturas transcricionais ligadas a doenças neuropsiquiátricas e desregulação de genes envolvidos em processos catabólicos e biossintéticos, progressão do ciclo celular e sinalização neuronal.

Os organoides corticais com SMS demonstraram crescimento reduzido, ventrículos aumentados, progressão prejudicada do ciclo celular e maturação neuronal acelerada. Adicionalmente, um modelo neuronal cortical bidimensional derivado de hiPSC revelou que os neurônios corticais SMS apresentavam crescimento dendrítico acelerado, seguido por hiperexcitabilidade neuronal associada à condutância reduzida de potássio. Esses resultados demonstram que a deleção 17p11.2 perturba diversas etapas do desenvolvimento cortical humano, desde a organização da cromatina e regulação transcricional até a progressão do ciclo celular, maturação morfológica e propriedades neurofisiológicas. Esses modelos derivados de hiPSC conseguem reproduzir características neuroanatômicas e neurofisiológicas importantes da SMS, abrindo caminho para novas abordagens terapêuticas e uma compreensão mais profunda da síndrome.

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