Desvendando o SCN2A: Uma Revisão Abrangente de Modelos Murinos de Disfunção
O gene SCN2A codifica a subunidade alfa do canal de sódio voltagem-dependente NaV1.2, um componente crucial na iniciação do potencial de ação e na retropropagação em neurônios excitatórios. Atualmente, é reconhecido como um dos fatores de risco monogenéticos mais significativos tanto para epilepsia quanto para o transtorno do espectro autista (TEA). No entanto, as desordens relacionadas ao SCN2A se manifestam em um amplo espectro neuropsiquiátrico, abrangendo distintas condições neurológicas e psiquiátricas. Essa heterogeneidade clínica impõe desafios para a compreensão mecanicista e o desenvolvimento de tratamentos eficazes.
As mutações no SCN2A são geralmente classificadas como de ganho de função (GOF) ou perda de função (LOF). Contudo, muitas mutações não se encaixam perfeitamente nesse modelo binário. A disfunção do SCN2A altera a excitabilidade neuronal, a cinética do canal e a transmissão sináptica de diversas maneiras, resultando em múltiplos efeitos eletrofisiológicos e em fenótipos comportamentais e de crises que são influenciados pelo estágio de desenvolvimento, região do cérebro, fundo genético e sexo. Embora a letalidade precoce em modelos GOF limite a caracterização comportamental, os modelos LOF geralmente exibem padrões de comprometimento do aprendizado, alteração da sociabilidade e disrupção do processamento sensorial.
Ainda assim, os fenótipos comportamentais e de crises são frequentemente inconsistentes, mesmo entre modelos com variantes similares ou idênticas, sugerindo que modificadores genéticos, como os canais de potássio, desempenham um papel na modulação dos resultados da doença. Em suma, essas descobertas indicam que as desordens relacionadas ao SCN2A envolvem interações complexas gene-gene e gene-ambiente, e não apenas a biofísica do canal. Estratégias terapêuticas atuais incluem a ativação transcricional mediada por CRISPRa, oligonucleotídeos antisense e estimulação cerebral profunda; no entanto, são limitadas devido à especificidade da variante ou à idade de intervenção. É importante investigar modelos em diferentes estágios de desenvolvimento, utilizando diversas cepas de fundo genético, entre outras abordagens, para estimular a inovação terapêutica e aprimorar o cuidado com os pacientes.
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