Autismo e Esquizofrenia: Descobertas sobre Mecanismos Sinápticos Distintos em Alterações do Gene NRXN1
Pesquisadores identificaram diferenças cruciais nos mecanismos sinápticos que impulsionam a patogênese associada a variações no gene NRXN1 em modelos neuronais derivados de células iPSC (células-tronco de pluripotência induzida) de pacientes com autismo (TEA) e esquizofrenia (SCZ). O estudo, publicado como um preprint, foca nas deleções do número de cópias no locus 2p16.3 do gene NRXN1, que já são conhecidas por aumentarem o risco de TEA e SCZ.
Estudos anteriores já haviam demonstrado que deleções heterozigóticas no NRXN1 diminuem a força sináptica e a probabilidade de liberação de neurotransmissores em neurônios glutamatérgicos corticais induzidos derivados de iPSC humanos. Este fenótipo sináptico foi replicado em células iPSC de pacientes com SCZ que apresentavam diversas deleções genômicas no NRXN1. A grande questão que permanecia era se uma deficiência sináptica similar estaria presente em pacientes com TEA portadores de deleções no mesmo gene.
Utilizando linhagens de iPSC de pacientes com TEA, até então não caracterizadas, os pesquisadores descobriram que as deleções de NRXN1 em pacientes com TEA impactam a função sináptica cortical e a plasticidade de maneiras distintas em comparação com as deleções observadas em pacientes com SCZ. Em nível neuronal individual, as deleções associadas ao TEA alteram a transmissão sináptica espontânea basal, aumentando seletivamente a sinalização sináptica excitatória, sem alterações nas sinapses inibitórias. Em contraste, as deleções ligadas à esquizofrenia reduzem a transmissão sináptica tanto excitatória quanto inibitória. Adicionalmente, no nível da rede neuronal, observou-se um aumento na probabilidade de transmissão e padrões de disparo irregulares nas deleções associadas ao TEA. Essas mudanças nos padrões de conectividade sináptica e de rede influenciam uma forma crítica de plasticidade cortical do desenvolvimento, a escala sináptica, com as deleções de NRXN1 associadas ao TEA falhando em aumentar sua força sináptica em resposta ao silenciamento neuronal crônico. Esses achados destacam as consequências específicas do transtorno das deleções de NRXN1 na função e conectividade sináptica, oferecendo *insights* mecanísticos com implicações para o desenvolvimento de terapias direcionadas e estratégias de refinamento para sinaptopatias associadas ao NRXN1.
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