Saúde Desvendada

Os enhancers, elementos do DNA não codificantes, desempenham um papel crucial na regulação da transcrição genética. Quando ocorrem variantes de nucleotídeo único (SNVs) dentro dessas regiões, a ativação gênica aberrante pode levar a uma variedade de distúrbios genéticos. Um estudo recente investigou o mecanismo por trás dessa ativação ectópica, focando em mutações de ganho de função em enhancers.

Utilizando o ZRS, um enhancer associado à doença do gene Sonic hedgehog (Shh), como modelo, os pesquisadores demonstraram que a cromatina “preparada” (acessível, mas inativa) torna o Shh suscetível à ativação inadequada nos brotos dos membros anteriores, resultando em polidactilia (dedos extras). Em células dos membros anteriores de camundongos selvagens, o Shh permanece inativo, mas o ZRS é acessível e marcado por modificações de histonas associadas a enhancers. Essa assinatura de preparação explica como mais de 20 variantes raras independentes dentro do ZRS causam a expressão incorreta de Shh na mesma população de células dos brotos dos membros anteriores, levando a malformações semelhantes dos membros.

A pesquisa revelou que desativar a ligação do fator de transcrição pioneiro ao ZRS suprime seu estado preparado nas células anteriores, prevenindo a ativação aberrante do ZRS por variantes raras e resgatando completamente as malformações dos membros em camundongos com variantes knock-in. Uma análise minuciosa de outros enhancers associados a doenças com variantes patogênicas de ganho de função revelou que todos eles estão preparados em tecidos com atividade ectópica. Essa assinatura de preparação foi utilizada para prever e validar in vivo a atividade ectópica no prosencéfalo de variantes não codificantes associadas ao autismo. Esses achados sugerem que o preparo espacial do enhancer, possivelmente um subproduto do desenvolvimento, cria uma suscetibilidade a mutações não codificantes e oferece uma explicação mecanicista potencial para a carga de variantes não codificantes associadas a doenças. Compreender este mecanismo pode abrir caminho para novas terapias e abordagens de prevenção de doenças genéticas.

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