A agitação é um dos sintomas neuropsiquiátricos mais comuns e debilitantes em pacientes com Doença de Alzheimer (DA), frequentemente levando à institucionalização. Este sintoma está associado a uma série de desfechos negativos, como a redução da capacidade funcional, diminuição da qualidade de vida, progressão acelerada da doença, aumento da mortalidade e um impacto econômico significativo para os cuidadores e sistemas de saúde.
Estudos anteriores demonstraram a eficácia de uma combinação de dextrometorfano e quinidina (um inibidor da enzima CYP2D6) no tratamento da agitação em pacientes com DA. Dextrometorfano é uma droga utilizada como antitussígeno, mas que também apresenta potencial para modular a atividade de receptores cerebrais envolvidos no comportamento e humor. A quinidina auxilia a aumentar a concentração do dextrometorfano no organismo, potencializando seus efeitos. No entanto, abordagens subsequentes, como o AVP-786 (uma combinação de dextrometorfano deuterado e quinidina), não apresentaram os mesmos resultados positivos. A deuteração é um processo químico que substitui átomos de hidrogênio por átomos de deutério, uma forma mais pesada de hidrogênio, com o objetivo de alterar as propriedades farmacocinéticas da molécula, geralmente prolongando sua ação.
Uma pesquisa recente sugere que a deuteração do dextrometorfano pode, inesperadamente, reduzir sua eficácia no tratamento da agitação em pacientes com Alzheimer. Experimentos in vitro revelaram que a deuteração aumentou significativamente o IC50 (concentração inibitória 50%) do dextrorfano (um metabólito do dextrometorfano) e do próprio dextrometorfano em receptores NMDA contendo a subunidade NR2D. Essa descoberta, juntamente com os resultados clínicos menos favoráveis do AVP-786, levanta a hipótese de que a deuteração pode ter um impacto negativo nas propriedades farmacodinâmicas do dextrometorfano, afetando sua capacidade de modular a atividade cerebral e, consequentemente, reduzir a agitação associada à Doença de Alzheimer. Mais pesquisas são necessárias para confirmar essa hipótese e entender completamente os mecanismos envolvidos.
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