Um estudo recente investigou como variações genéticas no gene TRIO, associadas a distúrbios do neurodesenvolvimento como esquizofrenia, transtorno do espectro autista (TEA) e deficiência intelectual, afetam o comportamento, o desenvolvimento neuronal e a transmissão sináptica. O gene TRIO desempenha um papel crucial no desenvolvimento e na conectividade dos neurônios, utilizando seus domínios GEF (fator de troca de nucleotídeos de guanina) para ativar GTPases que controlam esses processos.
Os pesquisadores analisaram o impacto da heterozigosidade para variantes Trio associadas a distúrbios do neurodesenvolvimento em camundongos. As variantes estudadas foram +/K1431M (associada ao TEA), +/K1918X (associada à esquizofrenia) e +/M2145T (associada ao transtorno bipolar). Observou-se que a heterozigosidade para diferentes variantes Trio afeta o comportamento motor, social e cognitivo de maneiras distintas, modelando fenótipos clínicos observados em humanos. Além disso, as variantes Trio influenciaram o tamanho da cabeça e do cérebro, com mudanças correspondentes nas arborizações dendríticas dos neurônios piramidais da camada 5 do córtex motor.
Embora as alterações na estrutura neuronal tenham sido modestas, foram observadas mudanças significativas na função e plasticidade sináptica. Identificaram-se alterações distintas na liberação de glutamato nas sinapses córtico-corticais em camundongos +/K1431M e +/M2145T. O domínio GEF1 da variante TRIO K1431M apresentou capacidade prejudicada de promover a troca de GTP em Rac1, mas camundongos +/K1431M exibiram aumento da atividade de Rac1, associado a níveis aumentados do GEF Tiam1. A inibição aguda de Rac1 com NSC23766 reverteu os déficits de liberação de glutamato no córtex da variante +/K1431M. Esses resultados demonstram um papel essencial do Trio na liberação pré-sináptica de glutamato e destacam a importância de estudar o impacto da heterozigosidade variante in vivo.
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