Cientistas identificaram variantes genéticas no gene TM2D3 como causa de uma nova e grave síndrome neurodesenvolvimental. A descoberta, publicada no American Journal of Human Genetics, associa mutações nesse gene a um conjunto de sintomas que incluem microcefalia (cabeça menor que o normal), atraso global severo no desenvolvimento, ausência de fala, traços autísticos, malformações cardíacas e características faciais dismórficas.
O gene TM2D3 codifica uma proteína transmembrana presente em diversos tecidos, com maior concentração no sistema nervoso central. Apesar de sua presença, pouco se sabia sobre sua função exata e localização celular. A pesquisa revelou que a proteína TM2D3 atua no retículo endoplasmático, uma organela celular responsável pelo processamento e transporte de proteínas. Estudos em células e em amostras de pacientes mostraram que as variantes no TM2D3 afetam a resposta ao estresse do retículo endoplasmático, levando a uma expressão desregulada de genes importantes para essa função, como ATF4, HSPA5 e DDIT3.
Além dos problemas no retículo endoplasmático, a pesquisa também identificou alterações secundárias nas mitocôndrias, as organelas responsáveis pela produção de energia nas células. Essas alterações incluíram aumento no tamanho das mitocôndrias, modificações em suas cristas internas e um aumento na distância entre o retículo endoplasmático e as mitocôndrias. A análise do sequenciamento de RNA revelou ainda a desregulação de genes envolvidos na matriz extracelular, que desempenha um papel crucial na migração de precursores neuronais. Em conjunto, os dados clínicos e experimentais apontam que as variantes bialélicas no TM2D3 estão na raiz de um distúrbio neurodesenvolvimental sindrômico grave, relacionado à sensibilidade exacerbada ao estresse do retículo endoplasmático, alterações mitocondriais secundárias e expressão alterada de genes da matriz extracelular.
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