A sinalização irregular da dopamina (DA) tem sido associada a uma série de transtornos neurológicos e psiquiátricos, incluindo esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno do espectro autista (TEA), transtornos por uso de substâncias e transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH). O tratamento dessas condições permanece um desafio, em parte devido aos efeitos colaterais e ao potencial de abuso de alguns medicamentos utilizados.
Um estudo recente investigou o papel dos receptores opioides kappa (KORs) como um possível alvo terapêutico para transtornos relacionados à dopamina. Os KORs são expressos por neurônios dopaminérgicos e modulam a liberação e depuração da dopamina. A pesquisa utilizou um modelo pré-clínico de camundongos que expressam uma variante do transportador de dopamina (DAT) humana, a DAT Val559, previamente identificada em indivíduos com TDAH, TEA ou transtorno bipolar. Essa variante, assim como outras associadas a doenças, exibe um efluxo anômalo de dopamina (ADE) que pode ser bloqueado por estimulantes como d-anfetamina e metilfenidato. A modulação dos KORs surge como uma alternativa promissora, devido ao seu potencial de normalizar a sinalização da dopamina sem os riscos de abuso associados aos estimulantes tradicionais.
Os resultados mostraram que a estimulação dos KORs leva ao aumento do tráfego de superfície e à fosforilação de Thr53 no DAT do tipo selvagem. Curiosamente, a variante Val559 já exibia esses efeitos constitutivamente. Mais importante, o antagonismo dos KORs corrigiu o efluxo anômalo de dopamina associado à variante DAT Val559 ex vivo e, in vivo, corrigiu tanto a liberação de dopamina quanto as anormalidades comportamentais dependentes do sexo observadas nos camundongos com a variante. Estes achados reforçam a importância de considerar o antagonismo dos KORs como uma estratégia farmacológica para o tratamento de transtornos cerebrais associados à dopamina, especialmente considerando seu baixo potencial de abuso.
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