Alogabat: Nova Esperança para Transtornos do Neurodesenvolvimento e Epilepsia?
Pesquisadores investigaram o alogabat, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA-α5, como uma possível terapia para transtornos do neurodesenvolvimento e epilepsia. Alterações no sistema GABAérgico estão associadas a condições como o transtorno do espectro autista (TEA) e a síndrome de Angelman (SA), especialmente em casos envolvendo grandes deleções na região 15q11-13. A modulação positiva dos receptores GABAA-α5 pode oferecer uma nova abordagem terapêutica, evitando os efeitos colaterais comuns de moduladores alostéricos positivos não seletivos de GABAA, como o diazepam.
O estudo avaliou a atividade do alogabat in vitro em receptores GABAA-α5β3γ2, bem como em estudos eletrofisiológicos utilizando fatias de hipocampo. Estudos in vivo em roedores incluíram a avaliação da ocupação do receptor (RO) usando um rastreador seletivo GABAA-α5, ressonância magnética farmacológica e eletroencefalografia (EEG). Os efeitos do alogabat foram testados no comportamento repetitivo em camundongos BTBR e camundongos nocaute para a proteína 2 associada ao contacto (Cntnap2-/-), em modelos de convulsão, no desempenho cognitivo em ratos e no desempenho no rotarod após tratamento combinado com diazepam.
Os resultados indicaram que o alogabat é um potente modulador alostérico positivo dos receptores GABAA-α5, demonstrando seletividade funcional e de ligação. A ocupação do receptor confirmou o engajamento dose-dependente do alvo. A modulação funcional do circuito foi evidenciada por alterações regionais na perfusão, detectadas por ressonância magnética farmacológica, e por mudanças na potência das bandas theta e beta do EEG em ratos. Em níveis de ocupação do receptor GABAA-α5 superiores a 50%, o alogabat normalizou o comportamento de auto-cuidado elevado em camundongos Cntnap2-/- e BTBR e exibiu atividade antiepiléptica em ratos, sem comprometer a cognição em doses mais baixas, o que o torna uma promissora opção terapêutica. É importante ressaltar que não houve piora no desempenho no teste de rotarod induzido pelo diazepam.
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