Saúde Desvendada

Pesquisadores investigaram o papel do gene DEPDC5, um inibidor do mTOR (alvo mecanicista da rapamicina) envolvido na detecção de aminoácidos, e suas mutações associadas a doenças neurológicas como epilepsia e transtorno do espectro autista (TEA). A perda da função do DEPDC5 impacta o desenvolvimento neuronal precoce através da hiperatividade do mTOR. Embora inibidores de mTOR tenham se mostrado benéficos no tratamento da epilepsia associada à esclerose tuberosa, os sintomas do TEA são apenas parcialmente atenuados.

O estudo buscou identificar as redes de genes associadas ao DEPDC5 e como elas são afetadas pela rapamicina (RAPA). Para isso, utilizaram um modelo celular isogênico de progenitor neural humano primário (phNPC) com knock-out do DEPDC5. Os resultados confirmaram que a perda de DEPDC5 leva à hiperativação do mTOR, acompanhada por alterações na expressão de genes relacionados ao mTOR. O tratamento com RAPA atenuou parcialmente esses efeitos, afetando até 33% dos genes.

Curiosamente, não foi observada uma associação direta dos genes diferencialmente expressos com genes de risco para TEA ou epilepsia em geral. No entanto, identificou-se uma associação significativa com redes de genes conhecidas por serem desreguladas em amostras de córtex de indivíduos com TEA, que permaneceram significativamente desreguladas mesmo após o tratamento com RAPA. Além disso, os genes não resgatados em neurônios diferenciados foram especificamente associados à poda sináptica e ao desenvolvimento cortical precoce. O aumento observado em marcadores neuronais foi confirmado morfologicamente. O tratamento com RAPA recuperou o aumento da diferenciação, mas não as alterações morfológicas. Esses achados sugerem que existem mecanismos patológicos independentes do mTOR que precisam ser considerados no desenvolvimento de futuras terapias para epilepsia e TEA.

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